Multi-omics 기반 Rare Disease Biomarker Discovery 전략

 

Multi-omics 기반 Rare Disease Biomarker Discovery 전략

 

들어가며: 희귀질환과 바이오마커 발굴의 난제

희귀질환(Rare Disease)은 개별 질환마다 환자 수가 적고, 대부분 유전적 요인에 의해 발병한다는 특징을 가진다. 전체적으로는 전 세계 인구의 약 6~8%가 영향을 받는다고 알려져 있지만, 특정 질환별로 환자 수는 수천 명에서 수십 명에 불과하다. 이처럼 환자 수가 극히 제한적이기 때문에 대규모 임상시험을 수행하기 어렵고, 표준화된 진단 지표나 치료 바이오마커를 발굴하는 과정에도 큰 제약이 따른다.

기존에는 단일 omics 접근법(예: 유전체 분석만, 대사체 분석만)을 통해 바이오마커를 찾는 시도가 많았으나, 질환의 복잡한 분자 네트워크를 온전히 설명하기에는 한계가 있었다. 예를 들어, 특정 유전자 변이가 실제 단백질 발현 이상으로 이어지고, 그 결과 특정 대사체가 축적되는 과정을 하나의 omics 데이터로만 설명하기는 어렵다. 이러한 한계를 극복하기 위해 등장한 것이 바로 multi-omics 기반의 바이오마커 발굴 전략이다.

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Multi-omics 접근의 핵심 구성 요소

1. 유전체 (Genomics)

희귀질환의 약 80%는 유전적 변이에 의해 발생한다. Whole Genome Sequencing(WGS) 또는 Whole Exome Sequencing(WES)을 통해 돌연변이, 삽입/결실, copy number variation 등을 규명할 수 있다.

• 예: SMA(Spinal Muscular Atrophy) 환자의 SMN1 유전자 결실 확인.
• 희귀질환 연구에서 WES는 특히 유용한데, 비용 대비 효율적으로 원인 유전자를 규명할 수 있기 때문이다.

2. 전사체 (Transcriptomics)

동일한 돌연변이라도 전사체 수준에서 나타나는 변화는 조직별로 다를 수 있다. RNA-seq을 활용하면 대체 스플라이싱, 전사체 발현 양상 등을 파악할 수 있으며, 이는 단백체 및 대사체 수준 변화와 연결된다.

• 예: Duchenne muscular dystrophy 환자의 dystrophin 전사체 변이 분석.

3. 단백체 (Proteomics)

단백질은 실제 질환의 표현형을 반영하는 주요 분자다. LC-MS/MS 기반 단백질 발현 프로파일링을 통해 희귀질환에서 나타나는 특정 단백질의 발현 저하나 변형을 규명할 수 있다.

• 예: 미토콘드리아 질환 환자의 OXPHOS(oxidative phosphorylation) 단백질 결함 확인.

4. 대사체 (Metabolomics)

유전자 변이와 단백질 발현 이상은 결국 대사체 수준에서 ‘산물’로 나타난다. 따라서 대사체 분석은 희귀질환 진단 및 예후 예측에 매우 유용하다. LC-MS/MS 기반 targeted metabolomics는 이미 임상 진단에 적용되는 경우가 많다.

• 예: Urea cycle disorder 환자의 plasma arginine/ornithine 비율 변화.
• 예: PKU(Phenylketonuria) 환자의 plasma phenylalanine 축적.

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Multi-omics 통합 전략

1. Network-based Integration

• 유전자–단백질–대사체 간 상호작용 네트워크를 구축해 질환 특이적 허브(hub) 노드를 규명한다.
• 예: 미토콘드리아 질환에서 mtDNA 변이 → 단백질 결손 → lactate 축적 → 임상 증상과 연결되는 네트워크 모델.

2. AI·Machine Learning 기반 Signature 도출

• Multi-omics 데이터를 통합한 후, 환자군 vs 정상군의 패턴을 학습시켜 바이오마커를 자동 도출한다.
• Random Forest, Elastic Net, Deep Learning 기반 multi-modal 모델이 많이 사용된다.

3. Digital Twin 모델링

• 환자별 multi-omics 데이터를 바탕으로 질환 진행 및 치료 반응을 시뮬레이션하는 디지털 트윈(Digital Twin) 개념이 적용된다.
• 희귀질환 환자 수가 적은 한계를 보완하는 전략으로, 가상 환자 데이터를 통해 임상 연구를 가속화할 수 있다.

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항암제 연구에서의 교훈과 희귀질환 적용

희귀질환 연구는 아직 초기 단계에 있지만, 항암제 개발 분야에서 multi-omics를 활용한 사례가 풍부하다. 이를 희귀질환에 적용할 수 있다.

• EGFR 변이 비소세포폐암
  • Genomics: EGFR 변이 확인
  • Metabolomics: lactate 축적 프로파일
  • → 예측 바이오마커로 활용
• IDH 변이 교종
  • Transcriptomics + metabolomics 연계
  • 특이 대사체 2-HG(2-hydroxyglutarate) 발견
  • → 진단 및 예후 예측에 활용

이와 유사하게 희귀 대사질환에서도 효소 유전자 변이 ↔ 단백질 발현 저하 ↔ 특정 대사체 축적 패턴을 multi-omics 접근으로 조기에 확인할 수 있다.

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국내외 연구 동향

• 해외:
  • 미국 NIH Rare Disease Clinical Research Network (RDCRN)는 multi-omics 기반 환자 코호트를 구축하여, 유전적·분자적 바이오마커를 동시에 탐색 중이다.
  • 유럽에서는 E-Rare 프로그램을 통해 국가별 희귀질환 데이터를 통합하고 있다.
• 국내:
  • 서울대병원과 연세대 등 주요 대학병원에서 환자 기반 multi-omics 연구를 확대하고 있다.
  • 한미약품과 같은 국내 제약사는 LC-MS/MS 기반 대사체 분석 플랫폼을 구축하여, 희귀질환 치료제 개발 시 조기 바이오마커 검증을 시도하고 있다.

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실제 사례 정리

 

희귀질환	유전체 변이	전산체/단백체 변화	대사체 변화	예측 바이오마커
미토콘드리아 질환	mtDNA 변이	OXPHOS 단백질 발현 저하	Lactate 축적	Lactate/pyruvate ratio
헌터증후군(MPS II)	IDS 유전자 결함	GAG 대사 관련 전사체 변화	Heparan sulfate 축적	Plasma GAG
PKU	PAH 변이	PAH 효소 발현 저하	Phenylalanine 축적	Plasma Phe
희귀 암종 (EHE)	WWTR1-CAMTA1 전좌	TAZ/TEAD 신호 경로 활성	Glutamine 대사 변화	Glutamine/glutamate ratio

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미래 전망

• Single-cell multi-omics: 이질적 세포 집단 내에서 희귀질환 진행 단서를 규명할 수 있음.
• Longitudinal multi-omics: 시간에 따른 변화를 관찰해 질환 경과를 예측 가능.
• 환자 맞춤형 치료 플랫폼: 데이터 기반으로 개인별 진단 및 치료법 개발이 가능.

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결론

희귀질환 연구에서 multi-omics 기반 바이오마커 발굴 전략은 조기 진단, 환자 선별, 치료제 개발을 위한 핵심 도구로 자리잡고 있다. 국내 제약사도 이 흐름에 적극적으로 참여해 글로벌 희귀질환 치료제 시장에서 경쟁력을 확보해야 한다.

희귀질환의 특성상 데이터 확보가 어렵지만, multi-omics 통합 분석과 AI 기반 모델링은 이러한 한계를 극복할 수 있는 강력한 도구가 될 것이다.