제약회사 연구원의 블로그

신약 개발 과정에서는 후보물질이 체내에서 어떻게 변화하는지를 세밀하게 추적하는 일이 매우 중요하다. 흔히 말하는 DMPK 연구의 핵심 중 하나가 바로 Biotransformation, 즉 “약물이 생체 내에서 어떤 대사체로 전환되는가”를 밝히는 과정이다. 대사체의 구조를 명확히 아는 것은 단순한 분석을 넘어 독성 신호, 효능, 약물 상호작용, TDM(therapeutic drug monitoring) 대응 등과 직결되기 때문에 개발 단계 전반을 흔들 수 있는 핵심 정보다.특히 최근 신약들은 구조가 복잡해지면서 기존 라이브러리에서 쉽게 찾을 수 없는 Unknown metabolite 가 빈번하게 발견되고 있다. 그리고 이것이 실제 연구 현장에서 분석팀을 가장 바쁘게 만드는 지점이다.오늘은 실제 LC-MS/..

항암제 개발에서 콤비네이션 전략은 이제 선택이 아니다. 종양 내 이질성, 내성 회피, 면역 환경 변화 등 단일 타깃 기반 항암제의 한계를 극복하기 위해선 “두 가지(혹은 세 가지) 이상의 경로를 동시에 건드리는 접근”이 필요하다. 문제는 무한한 조합 가능성 속에서 어떤 조합이 실제로 시너지를 내는지, 어떤 조합은 오히려 독성을 키우는지, 무엇을 우선적으로 개발해야 하는지 판단하는 근거가 부족하다는 데 있다.최근 몇 년간 분석팀에서는 전사체(transcriptome)와 대사체(metabolome)를 통합적으로 읽어서 세포가 실제로 어떤 경로를 쓰고 있는지, 어떤 병목을 겪고 있는지, 어떤 신호전달 네트워크가 무너지고 복구되는지를 파악해 콤비네이션 전략을 재설계하려는 시도가 활발하다. 전사체는 “세포가 앞으..

LC-MS/MS 기반 metabolomics·proteomics에서의 스펙트럼 수집 전략 비교와 국내 제약사 실험 환경에서의 활용 기준LC-MS/MS 데이터를 다루다 보면, 분석자가 처음 맞닥뜨리는 의문 중 하나가 바로 “DDA를 쓸지, DIA를 쓸지”다.처음에는 단순히 targeted vs untargeted로 구분하는 것처럼 보이지만, 실제로는 이 둘의 차이가 훨씬 복잡하고, 분석 workflow 전체―즉 데이터 품질, 재현성, quantification precision, identification confidence, downstream 통계, 심지어 임상 적용성까지―에 아주 깊게 관여한다.내가 분석팀에서 일하면서 느낀 DDA vs DIA의 차이를 정리해보면 이렇다.DDA는 샘플이 가진 정보 중 ..

메타볼로믹스 데이터를 오래 다루다 보면, 결국 ‘정량 기술’보다 ‘디컨볼루션(deconvolution)’이 성능을 좌우하는 상황을 자주 맞닥뜨리게 된다. 특히 LC-MS/MS 기반 metabolomics는 chromatographic separation이 충분하지 않거나, high-matrix sample을 다루는 경우, 혹은 isobar/isomer가 공존하는 경우에 피크가 겹치고, tailing 되고, baseline이 흔들리고, noise가 과증가하는 문제를 피하기 힘들다.문제는 이 피크들이 실제 biological 변화와 무관하게, 소프트웨어의 peak picking/peak grouping/peak alignment 단계에서 분석자에게 false interpretation을 강요한다는 점이다.최..

항암제 내성(resistance)은 결국 세포가 살아남기 위해 대사를 다시 짜는 과정으로 볼 수 있다.여기서 특히 자주 간과되는 영역이 “지질(lipid)”이다. 실제로 종양세포는 내성 획득 과정에서 세포막 구조와 신호전달, 에너지 대사를 전부 지질 기반으로 재구축하는데, 이 변화는 전사체나 단백질 레벨만 봐서는 잡아내기 어렵다.지금은 많은 제약사들이 glycolysis·TCA 중심의 central metabolism만 들여다보지만,정작 환자 샘플이나 resistant cell line을 LC-MS/MS로 lipidomics profiling 해보면내성 signature가 지질 조성 변화로 더 명확하게 드러나는 경우가 훨씬 많다.이 글에서는 다음 내용을 중심으로 서술해본다:왜 lipidomics가 내성 ..

LC-MS/MS와 고급 동위원소 대사 분석 기법으로 암세포의 ‘실시간 대사 흐름’을 읽어내는 방법1. 서론 – 왜 종양 대사 연구에서 ‘Flux(흐름)’이 중요한가암세포의 대사는 교과서적인 생화학 경로만으로는 설명할 수 없는 복잡한 유연성을 가진다.특정 경로가 억제되면 다른 우회 경로가 즉각적으로 활성화되고, 영양소 공급 환경이 바뀌면 마치 스위치를 바꾸듯 탄수화물·아미노산·지질 대사 흐름의 비중이 재조정된다.이런 특성 때문에 종양 대사를 이해할 때 흔히 범하는 실수가 하나 있다.정적 농도(concentration)만 보고 대사 흐름(activity)을 해석하려는 것대사체 농도는 그 자체로 중요한 정보이지만, 농도가 높다고 해서 해당 경로가 활발히 작동한다는 의미는 아니다.이는 생성속도, 분해속도, 반응..

– “단일 오믹스로는 절대 보이지 않는 신호들”1. 서론 – “독성은 한 지점에서 발현되지만, 원인은 네트워크 전체에서 시작된다”신약 개발 과정에서 가장 치명적인 리스크는 결국 “독성”이다.in vitro에서는 아무 문제 없던 화합물이 in vivo에서 갑자기 간독성을 보이고,임상에서는 환자 일부에서 예측 불가능한 부작용이 터진다.전통적인 방식은 특정 biomarker를 모니터링하거나PK profile에서 노출도(exposure)를 확인하는 수준이었다.하지만 독성이란 게 그렇게 단순하지 않다.독성은 대개 대사 경로의 무너짐(metabolic collapse)과단백체 수준에서의 기능적 붕괴(proteome disruption)가 복합적으로 일어나면서 나타난다.그래서 등장하는 접근이 바로 Proteomics..

LC-MS/MS 기반 kinetic profiling 전략1. 서론 – “Metabolite는 순간의 흔적이 아니라, 반응의 방향이다”신약 후보 물질이 체내에서 어떻게 대사되는지를 이해하는 건 단순한 독성 예측의 문제가 아니다.대사체는 단순히 ‘분해 산물’이 아니라, 시간과 효소의 상호작용이 남긴 흔적이다.즉, metabolite profiling은 정적인 스냅샷이 아니라 동적인 경로 해석 도구다.그래서 최근 약물 분석 분야에서는 untargeted metabolomics보다targeted LC-MS/MS 기반 kinetic profiling이 주목받고 있다.Targeted metabolomics는 미리 정의된 대사체(예: parent drug, Phase I/II metabolite)를정량적 preci..